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蛋白组学在临床研究中的应用及多层组学研究整合 
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Cell重磅 | COVID-19重症患者血清蛋白质组学和代谢组学生物标志物筛选

新型冠状病毒目前已蔓延至全球范围,对全球的公共卫生和经济造成严重的影响。它的出现也让科研学者们不懈努力,怀抱着敢于斗争的决心与之抗争。数据显示,在COVID-19患者中重症患者占了死亡人数的大部分,但目前的临床医学指标观察存在不够及时等情况,所以重症患者的早期发现(预测)和有效治疗显得至关重要。


本期小鹿从蛋白组学和代谢组学层面总结了新冠研究,为什么有些轻症患者会在短时间内迅速演变为重症的重要生物标志物?一起来看看作者的研究思路和亮点吧~



本篇为2020年5月27日,西湖大学郭天南团队、温州医科大学台州医院陈海啸团队等在cell发表题为Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera的研究。本研究运用高分辨率质谱设备取得了样本的蛋白质组学代谢组学谱图,对血清样本中的蛋白和代谢物的相对浓度进行了全景式的测定,从而揭示了重症患者体内多种独特的分子调控。


同时,使用机器学习方法进一步“沙里淘金”,筛选出重症患者特征性的22个蛋白质和7个代谢物。这一发现有望用于重症患者的预测,促进医疗资源的合理调配,并为重症患者的药物选择提供一定指导




研究亮点


①新冠肺炎重症患者的血清样本出现93种差异表达;

②COVID-19患者血清中的204种代谢物与疾病严重程度相关;

③机器学习方法筛选出29个生物标志物显示了患者分层的潜力;

④途径分析强调了COVID-19患者的代谢和免疫失调;



亮点解析


1.蛋白质组与代谢组数据分析

对照是28位健康受试者,25位非COVID-19但和与COVID-19患者相似的临床特征的患者(SARS-CoV-2核酸检测阴性),以及25位非严重COVID-19患者。


利用同位素标记的蛋白质组学策略TMTpro 16UPLC-MS / MS非靶向代谢组学方法分析了86个个体中的92个血清样本。通过可靠的化合物数据库搜索,总共对894种蛋白质进行了定量,并鉴定了941种(包括36种药物及其代谢物)代谢物。在质量控制分析中,蛋白质组学和代谢组学数据的变异系数(CV)的中值分别为10%和5%。

图1 | 蛋白质组学和代谢组学数据的质量控制


值得注意的是,来自SARS-CoV-2感染患者的血清可从健康个体中很好地分离,而来自严重感染者的血清与其他组相比,这些患者表现出独特的蛋白质组学和代谢组学模式。

图2 | 791种蛋白组学样本和847种代谢组学样本降维算法


2.使用机器学习识别严重患者

对18位非重症患者和13位严重患者的蛋白质组学和代谢组学数据建立了随机森林机器学习模型。

从而确定了29种重要变量的优先级,其中包括22种蛋白质和7种代谢产物:

图4 | 随机森林及网络分析生物标志物


该模型在训练集中达到0.957的AUC:

一名非严重患者XG3被错误地分类为严重患者,可能是因为该70岁的男性患者是该队列中年龄最大的人。对于患者XG40,分类错误的原因尚不清楚。


在10名患者的独立队列中测试了该模型。


图7 | 10例的独立验证


除一名患者XG45是一名62岁的男性患者,入院前20天内接受过中药治疗外,所有严重患者均已正确识别。该患者是该队列中入院前治疗时间最长的患者,中药的管理可能导致了错误的预测。另一个错误分类的非严重患者是XG22,这是一名43岁的慢性HBV感染和糖尿病的男性,在所有非严重患者中住院时间最长(> 50天)。基于分子的预测将他标记为离群值,这表明他延长的治疗史可能会干扰29个变量的面板的表达。由于尚不清楚的原因,XG25是一例43岁的男性非严重病例,被错误地分类为严重。


3.严重COVID-19血清中的蛋白质组学和代谢组学变化

发现在COVID-19和非COVID-19的血清中,存在105种蛋白质差异表达,将表达与临床严重程度关联后,发现93种蛋白质在重症患者中表现出差异,其中50种蛋白质属于三大途径。

图8 | COVID-19患者特定的蛋白簇和代谢物的鉴定


在严重患者中有93种蛋白显示出特定的调节作用。对93种差异表达蛋白的途径分析和网络富集分析揭示了三种途径。

图9 | GO分析


补体系统的激活,巨噬细胞功能和血小板脱颗粒,涉及重症患者血清中的50种蛋白质。


图10 | 50个被选择的蛋白质的热图,它们的调控集中在三个富集的途径上


代谢组学数据中,在COVID-19患者中发现了373和204种代谢物,其丰度有所不同,并且分别不断变化与疾病严重性相关,这三个生物学过程涉及82种代谢产物。


11 | 属于10个主要类别的80种代谢物的热图



总结


1.SARS-CoV-2感染发病机理的分子生物学见解:

数据揭示了COVID-19血清中反映的分子变化,这些变化可能会产生关键的诊断标志物或严重COVID-19患者的治疗靶标。


这些分子紊乱可能源于SARS-CoV-2通过ACE2受体与肺泡巨噬细胞结合,导致巨噬细胞释放IL-6和TNF-α。针对升高的细胞因子,尤其是触发发烧的IL-6,肝脏会释放各种APP。


APP的激活伴随着免疫原性或器质性损伤。代谢组学数据还为肝损伤提供了合理的证据。


在生理条件下,激素或胆红素与葡萄糖衍生物葡萄糖醛酸酯结合,以进行肝脏排毒。严重患者的葡萄糖,葡萄糖醛酸,胆红素降解产物和四种胆汁酸衍生物升高,表明潜在的排毒功能下降。


数据显示多种APP的上调,包括严重血清中的CRP和主要攻击复合物(MAC)。


CRP可以激活补体系统。一方面,这会导致细胞因子和趋化因子的产生增加,从而有可能导致“细胞因子风暴”;另一方面,会从外周血中过度吸收巨噬细胞,从而可能导致急性肺损伤。


由于约有50%的血小板是在肺中产生的,血小板可能继而对肺部损伤作出反应并通过脱颗粒作用激活巨噬细胞,这可能会进一步增加重度COVID-19患者的肺泡巨噬细胞肺浸润和激活。

图12 | 蛋白组学,代谢组学鉴定到重症患者体内的巨噬细胞、血小板、补体系统的信号通路


2.对COVID-19治疗方法的见解

因此,作者建议密切观察血小板的变化并采取干预措施,例如在必要时输注血小板生成素(TPO),尤其是在发生肝或肾损伤时。


补体系统的抑制是一种有效的免疫疗法,抑制重症患者胆固醇和脂质合成,抑制冠状病毒复制。


这项研究表明,使用血清蛋白和代谢物生物标志物可以预测严重COVID-19疾病的进展。数据还发现了COVID-19的分子病理生理学,具有开发抗病毒治疗的潜力。


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